Systeembiologie, een door de kruidenkwakzalvers gekaapte term

Met de term ‘systeembiologie’ wordt bedoeld dat (patho)fysiologische processen veelal multifactorieel zijn: meer dan één moleculair proces bepaalt het uiteindelijke effect van een endogene dan wel exogene beïnvloeding van een biologisch systeem. Eén en ander betekent niet alleen dat een geneesmiddel op meer dan één target – een receptor, een enzym – kan aangrijpen, maar ook dat mengsels van geneesmiddelen dat kunnen.

In de farmacologie worden bij mengsels van twee componenten effecten die additief zijn onderscheiden van die welke synergistisch zijn. Vooral de laatste zijn interessant; ze wijzen erop dat de twee componenten op verschillende targets aangrijpen. Een bekend voorbeeld is bactrimel: een effect van een mengsel van twee antibacteriële stoffen die twee verschillende enzymen blokkeren; het effect is synergistisch. Het is uiteraard ook mogelijk dat de twee componenten op een andere manier interacties vertonen, zij beïnvloeden elkaars afbraak of opname.

Met andere woorden: het farmacokinetisch gedrag kan bij mengsels in het geding zijn. (Er zijn ook andere nuttige toepassingen van combinaties van therapeutica mogelijk. Bij de toepassing van penicilline kan de resistentie die optreedt als de bacterie het penicilline molecuul weet af te breken door het enzym lactamase, wordt geblokkeerd door een lactamaseremmer aan het preparaat toe te voegen. Bekend is ook de combinatie ontstekingsremmer-maagzuursecretie blokker; de tweede stof beschermt de maagwand tegen de door de ontstekingsremmer veroorzaakte schade. Dit alles heeft niets met systeembiologie te maken.)

Het begrip systeembiologie is van relatief recente datum. Moderne benaderingen, met name vanuit de moleculaire biologie en de toepassing van de mogelijkheden van de inmiddels zeer verfijnde analytische chemie, toonden meer en meer de complexiteit aan van de moleculaire processen die in de (patho)fysiologie een rol spelen. Een aantal mechanismen is gezamenlijk verantwoordelijk voor het uiteindelijke resultaat; bovendien beïnvloeden de individuele mechanismen ook elkaars activiteit.

De consequenties hiervan voor de farmacotherapie lieten zich raden. Allengs werd meer en meer duidelijk dat we met middelen met maar één – dus geen interacties – specifieke beïnvloeding van slechts één target, succes boeken. De toepassing van systeembiologie bij de ontwikkeling – en daarna de verhoopte inzet – van nieuwe geneesmiddelen maakt de beperkingen van de praktische uitvoering van experimenten direct merkbaar.

Het is wel mogelijk de (patho) fysiologische processen in kaart te brengen, maar wat er daarna moet gebeuren is minder duidelijk. Eén stof met meerdere eigenschappen? Maar in welke verhouding moeten die eigenschappen aanwezig zijn? Of een mengsel van stoffen? Maar hoeveel van elke stof? En hoe garanderen we een correct farmacokinetisch profiel van de betrokken stoffen, zodat er geen sprake is van wederzijdse beïnvloeding?

De mogelijkheden die door de systeembiologie worden geboden zijn nog niet zover ontwikkeld dat er snelle toepassingen mogelijk zijn. Maar de ontwikkelingen bieden wel degelijk perspectief voor betere therapeutica.

Synthetische geneesmiddelen zijn de alternatieven voor obsolete kruiden

De toepassing van kruiden en mengsels daarvan bij de behandeling van zieken is waarschijnlijk zo oud als de mensheid zelf. Zij berust op empirie, zoals wordt verondersteld dat ook dieren van bepaalde planten eten als ze ‘ergens last van hebben’. In geselecteerde planten, kruiden zitten stoffen die een eigenschap hebben die ze interessant maakt voor toepassing als medicijn.

Het waarschijnlijk bekendste voorbeeld is het vingerhoedskruid (Digitalis purpurea). Toepassing van extracten van deze plant was interessant als medicijn, maar kende zijn beperking door de toxiciteit van bestanddelen, andere dan welke waarop het therapeutisch effect bij hartfalen berust.

Er zijn veel fatale gevolgen van de toepassing van digitalispreparaten beschreven; de toepassing werd obsoleet toen er nieuwe, zuivere, synthetische alternatieven beschikbaar kwamen.

In de kruidenkwakzalverij is meestal sprake van kruidenmengsels. Dat geldt ook voor zogenaamde enkelvoudige kruidenpreparaten; het zijn complexe mengsels van vele stoffen, waarvan even zovele een biologisch effect kunnen veroorzaken. Alle negatieve consequenties van het gebruik van kruidenmengsels zijn daarom ook van toepassing op het gebruik van (extracten van) enkelvoudige kruiden.

Kruiden(extracten) zijn dus mengsels waarbij vaststaat dat de samenstelling ervan niet gedefinieerd is, maar afhangt van de manier van extractie, de plaats van groei, de tijd van oogst. De belangrijkste negatieve werking wordt waarschijnlijk niet alleen veroorzaakt door de farmacokinetische interacties onderling, maar ook door de combinatie van het gebruik van kruiden èn reguliere geneesmiddelen.

Op deze wezenlijke gevaren en de daarmee verbonden onmogelijkheid kruiden als geneesmiddel in de zin van onze wetgeving te registreren of zelfs maar te beschouwen heeft professor Meindert Danhof, farmacoloog en – kineticus (RU Leiden), nadrukkelijk gewezen in zijn bijdrage aan het symposium van de VtdK in 2014.

Vanwege de beperkingen en gevaren bij toepassing als geneesmiddel zijn kruiden sinds het beschikbaar komen van effectieve en vooral zuivere, maar helaas van ‘nature’ ook slechts relatief veilige synthetische ‘alternatieven’ voor de oude kruiden, sinds lang als obsoleet te beschouwen.

De zeven levens van de Chinese kruiderij

Waar in de Westerse wereld de toepassing van kruiden in de vorige eeuw sterk afnam, werd in China als onderdeel van de ‘Grote sprong voorwaarts’ de herinvoering van traditionele methoden in de geneeskunde sterk gepropageerd: acupunctuur, cuppen, massage en vooral het gebruik van kruiden. Dat deze middelen en methoden eeuwen geleden werden geïntroduceerd, werd als bewijs voor de werkzaamheid ervan gezien. Men wilde kennelijk niet inzien dat de toepassing van die eeuwenoude behandelingen vooral een bewijs was voor de hopeloze achterstand van de Chinese geneeskunde.

Die laatste constatering wordt inmiddels ook in China wel als juist onderkend – de moderne universiteiten scoren internationaal hoog – maar tegelijkertijd wordt het economisch belang van de kruidenexport niet vergeten; er zijn stimulerende maatregelen die de toepassing van Chinese kruiden ten onzent moeten bevorderen. En met succes! Ook westerse onderzoekers storten zich op de kruiden uit China. In ons land is professor Jan van der Greef, analytisch scheikundige, eerder RU Leiden, nu TNO Farma, een ware protagonist van de kruiderij uit China.

De redenering die de superioriteit van de aloude Chinese kruiden veronderstelt is daarbij hoogst ongeloofwaardig. Men heeft kennis genomen van de betekenis van de bevinding dat ziekten bestreden kunnen worden met meer dan één geneesmiddel tegelijk, maar dan komt het: de kruiden(mengsels) bevatten een aantal actieve stoffen en die combinatie van stoffen verklaart de superioriteit. Men gaat er dus van uit dat in de kruiden(mengsels) zomaar de juiste verhouding van actieve bestanddelen aanwezig is, die garant staat voor optimale activiteit en veiligheid.

Het deert kennelijk niet dat er geen zorgvuldig onderzoek naar werkzaamheid bij klinische toepassing voorhanden is. In letterlijke zin: ‘is dat niet wonderbaar!’.

De propaganda staat bol van kreten als ‘holistisch’, ‘ziekte is een onbalans in energie’, ‘persoonlijke geneesmiddelen’, ‘genezing in plaats van behandeling en synergie’. Aan bewezen werkzaamheid door middel van deugdelijke experimenten wordt minder of geen aandacht besteed. Het blijft een raadsel welke argumenten ertoe geleid hebben dat onderzoekers die opgegroeid zijn in de moderne wetenschap en die de successen kennen (naast de beperkingen) van de moderne farmacotherapie, zich met hart en ziel richten op achterhaalde benaderingen, zich laten leiden door vage theorieën en zich niet lijken te bekommeren om enig definitief bewijs voor werkzaamheid en veiligheid van de ongedefinieerde mengsels.

Een recent voorbeeld van propagandistisch publiceren over Chinese kruiden

Een bericht in Nieuwsbrief Medicines van september 2016 (uitgave Bèta Publishers) trok mijn aandacht: ‘Chinees medicijn is meer dan som der delen’ kopte het. Dat gaat over systeembiologie dacht ik en dat klopte. Ik citeer een paar zinnen uit het bericht: ‘…traditionele Chinese geneesmiddelen kun je het best beoordelen door een systeembiologische benadering. Het geheel is namelijk veel meer dan de som der delen’, ‘…als je de componenten (van een kruidenmengsel – HT) scheidt … is vaak de conclusie dat er geen actieve stof is’. Dat laatste is waarschijnlijk waar, maar zegt niet dat het mengsel wel actief zou zijn en dat er bij zo’n activiteit sprake zou zijn van synergie in plaats van additie.

Het bericht in Medicines vermeldde als bron alleen ‘University of Adelaide’ en noemde de naam David Adelson. Via Google kwam ik bij de auteurs terecht en binnen twaalf uur kreeg ik een preprint van Zhipeng Qu et al., Identification of candidate anti-cancer molecular mechanisms of compounds kushen injection using functional genomics. Oncotarget (2016).

Het artikel is eigenlijk weinig opvallend van inhoud. Een groep onderzoekers uit Adelaide en Shanxi (China) onderzocht wat Compound Kushen Injection (CKI) wordt genoemd, een kruidenmengsel dat in China gebruikt wordt bij de behandeling van various types of cancer op een humane borstkanker cellijn. De invloed op de genexpressie, op de celgroei en apoptose werd onderzocht in twee concentraties, waarbij er steeds werd vergeleken met de invloed van 5-fluoroacil, 5FU, een veel gebruikt regulier antikankermedicijn.

Het gebruikte preparaat bevatte 1 of 2 mg/ml alkaloïden; 5FU werd in een concentratie van 10μg/ml onderzocht. Het artikel ziet er niet slecht uit. Men vindt zoals te verwachten was invloeden op een aantal genen, de celgroei wordt geremd. Men probeert aan te tonen dat het Chinese preparaat CKI een profiel heeft dat lijkt op dat van 5FU. Er zijn inderdaad bij een aantal genen vergelijkbare effecten, maar de auteurs vermelden ook dat er bij andere genen een tegenovergesteld effect wordt gezien.

Enig onderzoek naar de aanwezige componenten in het mengsel ontbreekt echter; geen scheiding, geen zuivering. Uiteraard dus ook geen onderzoek naar effecten van de enkelvoudige componenten. Er wordt alleen vermeld dat er in de gebruikte oplossing per ml 1 of 2 mg/ml aan alkaloïden aanwezig is. Maar welke alkaloïden? Bekende stoffen? Er wordt niets over gezegd. De slotzin van de conclusie is veelzeggend: ’…we hope that this can be useful to harness the “magic power” of Tradional Chinese Medicine’. Inderdaad, het gaat om magic power.

De conclusie is dat de titel van het artikel veelbelovend is, maar dat de vlag de lading niet dekt. Met recht kan worden verondersteld dat met andere kruidenmengsels vergelijkbare resultaten zullen worden verkregen. Maar belangrijker is dat niet is geprobeerd om aan te tonen dat een synergie tussen de componenten – men weet zelfs niet om welke componenten het gaat – van het mengsel een eventueel klinisch effect zou kunnen verklaren; het is niet voor niets dat CKI in Australië niet als geneesmiddel verkrijgbaar is!

Maar hoe komt de Nieuwsbrief Medicines aan zijn wat schreeuwerige zinnen? Het is opvallend dat in het oorspronkelijke artikel de term systeembiologie niet voorkomt. Wat verder googelen naar één en ander levert twee berichten op. Eentje afkomstig van de Universiteit van Adelaide, eentje van een Australisch periodiek dat The Advertiser heet.

Die berichten liegen er niet om, nou ja, eigenlijk liegen ze er wel om. Eerst het bericht van de universiteit in de Science Daily: ‘There is plenty of evidence that these (Chinese, HT) medicines have a therapeutic effect…; ’… show that the molecular mode of action of a complex mixture … by applying what is known as a systems biology approach’; ‘… gene expression triggered by CKI affect the same pathways as western chemotherapy, but by acting on different genes in the same pathways’.

En nu The Advertiser: ‘Adelaide research reveals how traditional Chinese herbal medicine works to kill cancer cells’; ’If we broke down and tested the components of many TCM’s we would find that individual compounds don’t have much activity on their own’; It’s the combination of compounds which can be effective, and potentially means few side-effects as well’. Stuk voor stuk beweringen die niet gestaafd worden door het gepubliceerde onderzoek.

Beide berichten komen vervolgens met een opvallende toevoeging. ‘The Centre (de researchgroep in Adelaide – HT) was established in collaboration with the China-based Shanxi College of Traditional Medicine and Zhendong Pharmaceutical Company’ (Science Daily) en The Advertiser vermeldt: ‘…was established with a donation by the Zhendong Pharmaceutical Company’.

Het zou aardig zijn te weten of de protagonisten van de TCM in ons land ook steun ontvangen van Chinese producenten van TCM.

Blijft de vraag waarop Medicines zijn bericht baseerde. Het kan haast niet anders dan dat de auteur alleen de geciteerde berichten op het web raadpleegde en het complete artikel niet heeft gezien. Een weinig zorgvuldige actie, die eraan bijdraagt het geloof – het artikel maakt duidelijk dat het echt om niets meer dan dat gaat – in de magic power van de zogenaamde medicinale kruiderij in stand te houden. 

Dr. H. Timmerman is emeritus hoogleraar farmacochemie VU en oud-bestuurslid van de Vereniging tegen de Kwakzalverij